מגזין הטכניון | סתיו 2018

מ ודל חדשני צפוי לקדם את חקר הפרעות הלב ולאפשר לבדוק במעבדה את השפעתן של תרופות על הפרעות אלה. את המודל פיתח Stem Cell Reports שהתפרסם בכתב העת פרופ’ ליאור גפשטיין, חבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט וראש המערך הקרדיולוגי בקריה הרפואית ) היא משפחה Arrhythmia רמב״ם. הפרעת קצב ( של הפרעות לב מסכנות חיים. הפרעות קצב נובעות משיבוש בתפקוד החשמלי או המבני של שריר הלב והן מושפעות מגורמים גנטיים וסביבתיים כאחד. תרופות הן גורם סביבתי כזה ואכן תרופות מסוימות שכבר אושרו נפסלו לאחר שנמצא שהן גורמות הפרעות קצב מסוכנות. הטיפול בהפרעות קצב משלב כיום תרופות, צריבה של מוקד הפרעת הקצב והשתלת התקנים חשמליים כגון קוצב לב ודיפיברילטור מושתל. כדי לפתח טיפולים יעילים יותר ופולשניים פחות להפרעות קצב דרושים מודלים מחקריים חדשניים. כזהו המודל שפיתח פרופ’ גפשטיין - מודל של הפרעות קצב ברקמת לב אנושית המדמה את המצב הקליני. מעבדתו של פרופ’ גפשטיין הייתה מהחלוצות בעולם בייצור תאי לב אנושיים ממקור של תאי גזע עובריים ותאי גזע מושרים. תאי גזע מושרים הם תאים שנלקחו מהחולה, למשל מהעור, ועברו תהליך מעבדתי שהופך אותם לתאי גזע ייחודיים כגון תאי לב ותאי עצם. מחקריו של פרופ’ גפשטיין הדגימו את ישימותם של תאי לב שהופקו בדרך זאת למגוון מטרות ובהן רפואה רגנרטיבית - שיקום רקמות לב כטיפול באי-ספיקת לב ויצירת קוצב ביולוגי כחלופה לקוצבים חשמליים. תאי גזע מושרים עשויים לשמש גם מודלים ייחודיים לחקר מחלות גנטיות ופלטפורמה לפיתוח תרופות ולבדיקתן. כמו במודלים קודמים שפיתח פרופ’ גפשטיין, גם תאי הלב המרכיבים את הרקמה הנוכחית מבוססים על (תאי גזע פלוריפוטנטיים hiPSC שימוש בטכנולוגיית מושרים). פיתוח טכנולוגיה זו זיכה את פרופ’ שיניה . מאז 2012 ימנאקה היפני בפרס נובל ברפואה לשנת הודות לעבודתם של hiPSC השתכללה טכנולוגיית חוקרים רבים ובהם פרופ’ גפשטיין. נלקחים מהמטופל תאים בוגרים כגון hiPSC בתהליך תאי עור או תאי דם, העוברים תכנות מחדש במעין “מנהרת זמן תאית” ומוחזרים למצב של תאי-אב המזכירים ביצית מופרית או תאי גזע עובריים. בהמשך ממוינים תאי הגזע המושרים חזרה לרקמה הרצויה - שריר הלב במקרה הזה. לרקמות שיוצרו בשיטה זו יתרון משמעותי בהקשר של השתלה: הן אינן נדחות על ידי המערכת החיסונית של המטופל שכן מקורן בתאי המטופל עצמו (ולא בתאים של תורם). עבודות קודמות של פרופ’ גפשטיין הדגימו את היכולת ליצור תאי לב ממקור תאי גזע מושרים מחולים עם הפרעות קצב על רקע גנטי ולהדגים שתאי הלב המתקבלים, בדומה ללב של החולה, מפתחים הפרעות קצב ברמת התא הבודד. הסטודנטים נעים שאהין ואסעד שיטי, שערכו את הניסוי בהנחיית פרופ’ גפשטיין, הצליחו כעת ליצור הפרעות קצב ברמת הרקמה. לדברי פרופ’ גפשטיין, “מדובר בצעד משמעותי, מאחר שמרבית הפרעות הקצב בחולים אינן יכולות להתפתח ברמת התא הבודד אלא רק ברמת הרקמה.״ פרופ’ גפשטיין מוסיף כי “הרקמה שפיתחנו כאן היא יריעה דו-ממדית, אבל אנחנו מקווים שבעתיד הקרוב נפתח גם רקמה תלת-ממדית. היריעה שפיתחנו מתחילה לפעום באופן ספונטני, כפי שראינו במודלים קודמים שפיתחנו, אבל כאן אנחנו יוצרים בה הפרעת קצב יזומה בצורת רוטור או גל ספירלי, המזכירה בצורתה סערת הוריקן. כך אנחנו יכולים לבדוק עליה את השפעותיו של כל טיפול שהוא.” המחקר הנוכחי משלב ארבעה מרכיבים: תהליך התמיינות מכוון של תאי הגזע המושרים ליצירת תאי לב אנושיים ביעילות גבוהה (יצירת עשרות מיליוני תאי ); יצירת רקמה דו-ממדית 90% לב ביעילות של מעל אחידה, פעילה חשמלית; השריה (יצירה) של הפרעת הקצב; וניטור מדויק של הפעילות החשמלית ברחבי הרקמה. ניטור זה מבוסס על שימוש משולב במצלמה רגישה ומהירה ובחיישן פלורוסנטי ביולוגי המדווח על שינויי מתח ברקמה. התוצאה, כאמור, היא מודל מחקרי חדשני המאפשר לבדוק את השפעתם של טיפולים שונים כגון טיפול חשמלי, טיפול תרופתי וטיפול גנטי. יתר על כן, רקמות המודל זהות בתכונותיהן הגנטיות לרקמות של המטופל שממנו נלקחו התאים הבוגרים בתחילת התהליך, ולכן הניסוי משקף את תפקוד רקמת הלב האמיתית של החולה. לדברי פרופ’ גפשטיין, “בעבודה הנוכחית בחנו מנגנונים שונים האחראים ליצירת הפרעות קצב בלב. כך לדוגמה הצלחנו לשפוך אור על המנגנונים שבהם תרופות שונות עלולות לגרום לתופעות לוואי ובהן הפרעות קצב מורכבות, וכן לבחון טיפולים אפשריים להפרעות אלה. גישה זו תאפשר לחברות תרופות לסרוק תרופות בשלב מאוד התחלתי של תהליך הפיתוח - אפשרות שתמנע השקעה בפיתוח תרופות בעלות תופעות לוואי מסוכנות ותשפר בטיחות של תרופות היוצאות לשוק.” 31